Immunoszuppresszív therápia (szteroid, cytosztatikus, immun-reguláció)

/írta: dr. Fornádi László főorvos/

Mint minden betegségnek, a myasthenia gravisnak is van tüneti /azaz a meglévő tüneteket enyhítő, csökkentő/ és oki /azaz a betegség kiváltó okának megszüntetésére irányuló/ gyógymódja.

A myasthenia gravis tüneteiért olyan kóros immunrendszeri folyamatok okolhatók, melyek a harántcsíkolt izmok véglemezein lévő ingerületközvetítő anyagok receptorait károsítják. konkrétan a myasthenia leggyakoribb formájában autoagresszív /önkárosító/ saját ellenanyagok /ún. autoantitestek/ formájában. Az esetek kb. 10-20 %-ában nem lehet kimutatni kóros mennyisében ilyen ellenanyagokat, a kutatók szerint ilyenkor egyéb immunológiai ágensek okozhatják az izmok károsodását ill. gyengült működését.  Újabb kutatások szerint az autoantigén /azaz a véglemez megtámadott része/ sem ugyanaz a fentemlített, ún. „szeronegatív" /„ellenanyaghiányos"/ esetben. Természetes hát. hogy a kóros immunfolyamatokat valamilyen módon gátolnunk kell, hogy a betegség tüneteit véglegesen vagy átmenetileg visszaszoríthassuk. Ezeket a módszereket nevezzük ún. immunoszuppresszív terápiáknak.

Kétféle lehetséges mód van a szervezet önmaga ellen irányuló /ún. autoimmun/ folyamatainak akadályozására. Az egyik még kísérleti stádiumban van, de ez számít modern és a szervezetet kevésbé igénybevevő módszernek. Nevezetesen az autoimmun válaszképtelenség elérésére irányuló módszerek arra törekszenek, hogy az immunrendszer ne tudjon egy hibás információ alapján saját gazdaszervezetének alkotóelemei ellen támadni /azaz kóros immunválasszal reagálni/. E módszerek specifikusabbak, azaz nem gátolják egészében az immunrendszer védekező funkcióját.

Az ún. immunoszupresszív módszerek a teljes immunvédekezést /a kórosat és nem kórosat egyaránt gátolják.

Nemzetközileg, elfogadott terápiás protokoll alapján a napjainkban myasthenia gravisban alkalmazott oki terápiáknak a thymectomia /azaz a csecsemőmirigy műtéti eltávolítása/ és az immunoszuppresszív terápiák tekinthetők.

A thymectomia maga is az immunrendszer kóros reakcióinak gátlását célozza meg. A rendesen kamaszkorban visszafejlődő, myastheniában  azonban továbbra is aktívan működő csecsemőmirigy bizonyos nyiroksejtjei felelősek azoknak az ellenanyagoknak a termelődéséért, melyek a betegséget okozzák. Minél fiatalabb korban és minél rövidebb betegségfennállás után történik a műtét, tapasztalataink szerint annál nagyobb az esély a műtét utáni teljes gyógyulásra. (Fiatal nőknél a gyógyulási arány még nagyobb, mint férfiaknál.) Hosszabb betegségfennállásnál –ugyan egyénileg változó mértékben- a károsodások maradandók, a kóros immunrendszeri folyamatok már nem, vagy nem teljesen fordíthatók vissza. Hogy az immunfolyamatok ennél sokkal bonyolultabbak, bizonyítják azok az esetek, akiknél a „késői” műtét is hatékony volt, illetve azok, akiknél a „korai” műtét sem hozta meg a várt gyógyulást vagy lényeges tüneti javulást. Náluk a kóros immunfolyamatokat egyéb módon, immunoszupresszív gyógyszerekkel is gátolni kellett. Idősebb korban vagy a műtét elvégzésének akadálya esetén a thymus therápiás célú destruktív röntgen besugárzása végezhető.

Az immunoszupresszív módszerek felsorolásszerűen a következők:

1.      A kortikoszteroid (mellékvesekéreghormon) terápia: Prednisolon, Metylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol, Metypred, stb), Fluorometylprednisolon (Oradexon).

2.      Az ún. „valódi” immunoszupresszív terápia (melyet az onkológiában daganatellenes, ún. citosztatikus szerekként alkalmaznak.)Ezek közül legelterjedtebb, legkevesebb és legelviselhetőbb mellékhatásai miatt az Imuran (Azathioprin). A terápiarezisztens (azaz az addigi kezelésre nem reagáló) esetekben Sandimmun (Cyclosporin A) vagy Cyclophosphamid alkalmazható.

Külön tárgyalást igényel a plasmapheresis, mely a kóros immunfolyamatot csupán átmenetileg gátolja azáltal, hogy a kóros ellenanyagokat tartalmazó vérplazma jelentős részét eltávolítja a myastheniás véréből egy centrifuga segítségével. A legtöbb esetben 2-3 héten belül az újratermelődő ellenanyagok miatt visszaesés következhet be. Megfigyelésünk szerint azonban ennél jóval hosszabb időtartamra –hónapokra, néha évekre- is jótékony hatású lehet a pheresis. Ennek oka valószínűleg az immunrendszer áthangolódása. Egyébként is megfigyelhető egyes betegeknél az, hogy egy súlyos myastheniás krízisállapotot és annak plasmapheresis kezelését követően – akár követte thymectomia, akár nem - sokéves tünetmentesség, sőt gyógyszermentesség következik be. Váratlanul azonban sok, néha 10-15 év és nőknél 2-3 gyermek születése után újabb, esetenként súlyos myastheniás visszaesés lép fel, melynek kiváltó oka néha ki sem deríthető. Ilyen esetekben a plasmapheresis ismét segíthet. A plasmapheresis a myastheniás krízisállapotok kezelésére a legalkalmasabb, leggyorsabban ható módszer, azonban feltétlenül társítani kell immunoszupresszív gyógyszerekkel a visszaesés elkerülésére. Abban az esetben pedig, ha a beteg nem reagál a plasmapheresisre, akkor kombinált immunoszupresszív terápia (Imuran és Medrol kombinációjának) haladéktalan megkezdése szükséges. A plasmapheresis kezelés alternatívájaként myastheniás krízisállapotban intravénás immunoglobin (tisztított emberi immunoglobin G készítmény) említhető, azonban költségessége miatt csak plasmapheresis ellenjavallata esetén illetve terápiarezisztens esetekben alkalmazzuk.

Amennyiben a fenti gyógymódok csődöt mondanak, néhány, napjainkban már ritkán végzett beavatkozás következhet. A mellkasi fő nyirokértörzs drénezése (ductus throracicus drainage), antíthymocyta illetve antilyphocyta (thymussejtellenes, nyiroksejtellenes) globulin, egésztest röntgenbesugárzás, lépeltávolítás szerencsére ma már elvétve válik szükségessé.

Az immunoszupresszív terápiák részletesebb tárgyalást érdemelnek, mert a bázisgyógyszereket (Mestinon, Mytelase, Stigmosan, Nivalin) leszámítva a Myasthenia Hírmondó olvasói ezekkel találkoznak a legtöbbet kezelésük során.

Myasthenia gravisban a kortikoszteroidok monoterápiaként, azaz önmagukban, valamint kolineszteráz gátlóval (pl.: Mestinonnal) és/vagy Azathioprinnal (Imurannal) kombinálva alkalmazhatók. Kényszerű monoterápia konkrétan a kolineszteráz gátló gyógyszerek, pl.: a Mestinon hatástalansága vagy mellékhatásainak elviselhetetlensége miatt fordul elő. Egyébként (mivel a kortikoszteroid /röviden szteroid/ terápia felfüggesztése utáni visszaesés rizikója nagy) hosszantartó monoterápiaként csak kivételes esetekben (pl.: Imuran allergia vagy tolerálhatatlanság esetén, illetve az ún. Oculáris myastheniában) alkalmazzuk. Az Imurannal való korai kombinációnak számos előnye van! A szteroid terápia időtartamának és a nagy szteroid dózisok hosszú ideig való fenntartásának szükségessége az Imurannal való kombináció révén csökken. Ezáltal a szteroidok tartós alkalmazása során fellépő számtalan súlyos mellékhatás elkerülhető. Emellett megfigyelhető, hogy az Imuran-Medrol kombináció során kevesebb az ún. non-responder (aki nem reagál a kezelésre), mint bármelyik komponens monoterápia során. A legfontosabb előny azonban az,  hogy a szteroidok 2-3 hét után bekövetkező hatása áthidalja azt a minimum 2, maximum 12 hónapos időszakot, amíg az Imuran immunoszupresszív hatása megmutatkozik, illetve kiteljesedik.

Feltételek és szabályok

1.      Minden tartós szisztémás kortikoszteroid és immunoszupresszív (jelen esetben Imuran) terápia előtt az ellenjavallatok és egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat figyelembe kell venni! Szteroid terápia esetén tuberculosis, gyomorfekély, cukorbetegség, csontritkulás. Imuran esetében pedig a máj és vérképzőszervi betegségek kapnak nagy jelentőséget a kórelőzményben, hogy csak a legfontosabbakat említsük.

2.      A szteroid terápiára való beállításnak kórházi körülmények közt kell megtörténnie, mivel a 4. és 12. kezelési napok közti időszakban myastheniás állapotrosszabbodással kell számolni. A terápia pozitív hatása legkorábban 2-3 hét után várható (kb. a 32mg-os Medrol adag elérése után.)

3.      A terápia megkezdése előtt vér és vizeletvizsgálat, mellkasröntgen, megfelelő kórelőzmény esetén gyomortükrözés, vércukorterhelés illetve alvadási vizsgálat végzendő.

4.      A szteroid terápia miatt az első hónapban legalább 1-2 hetente, későbbiekben havonta legalább egy alkalommal teljes vérkép, vércukor és elektrolit (nátrium és kálium) vizsgálat szükséges. Imuran terápia hasonló időtartamonként a teljes vérkép (+ vérlemezkeszám) mellett serum-bilirubin és májenzimek (SGOT, SGPT, gammaGT) ellenőrzését teszi szükségessé.

5.      Stresszveszélynek kitett páciensek gyomorvédelmet igényelnek. /Antagél, savkötők, mint pl. Nilacid, Tisacid stb. és ún. H2 receptorblokkolók, mint Ulceran és társai/ .

6.      A fenntartó adag elérésének időzítését és a fenntartó adag dózisát a beteg állapotának stabilitása határozza meg. A dózist egyénileg olyan alacsonyra kell beállítani, amilyenre csak lehet és alternálva /azaz minden 2. napon egyénileg 8-32 mg/ kell adagolnunk.

7.      Tartós terápia csak óvatos, fokozatos csökkentéssel fejezhető be.

Adagolás

A szteroidok 3 különböző séma szerint adagolhatók:

1. Magas kezdődózissal /1 mg testsúly-kilogrammonként, azaz kb. 64-100 mg másodnaponta/ és fokozatos csökkentéssel a fenntartó adagra az állapot javulása és annak stabilizálódása után. (E séma a myastheniás krízisállapotban gépi lélegeztetés során végezhető biztonsággal.)

2. Alacsony kezdődózissal /8-16 mg másodnaponta/, hetente növelve a dózist 8-16 mg-mal az 1 mg/tskg adag eléréséig, végül fokozatos csökkentés a fenntartó adagra. Mindenféle variáció megengedhető a napi kezdő adag és a fokozatos dózisnövelés tekintetében, a páciens egyéni tűrőképessége és állapota függvényében.

3. Nagydózisú szteroid terápia: naponta 1000-2000 mg infúzióban 3 vagy 5 egymás utáni napon, vagy alternálva másodnaponta. Myastheniás krízisekben a plasmapheresis és immunoglobulin kezelés alternatívája az ún. szteroid pulzus vagy másnéven megadózisú szteroid terápia. A plasmapheresissel alternálva kombinálható a megadózisú szteroid vagy az immunoglobulin terápia az immunoszuppresszióra /Imuran-ra, Sandimmun-ra, Cyclophosphamid-ra/ nem reagáló vagy ellenjavallat miatt azzal nem kezelhető esetekben.

Az Imurannal való kombináció során egy év elteltével a stabil, enyhe tünetekkel jellemezhető állapot és /amennyiben a vizsgálat rendelkezésre áll/ a lecsökkent szérum antitest-titer /acetilkolin­receptor-ellenes antitest mennyisége/ teszi lehetővé a kortikoszteroid terápia befejezését és a páciensek többségében az Imuran monoterápia folytatását.

Az ajánlott napi Imuran dózis 1,5-3 mg/tskg-onként !azaz átlagosan 100-150 mg/, melyet a gyomor-bél traktusra gyakorolt mellékhatások /hányinger, hányás/ esetén napi 3x1 bevételre el lehet osztani, a gyógyszert étkezés után bevéve.

Az Imuran hatékonyságának ellenőrzésére ajánlható a fehérvérsejtszám köbmilliméterenként 3500-4000-on való fenntartása, megfigyelések szerint a dózis ekkor hatékony. A vérképben köbmilliméterenként 3500-as fehérvérsejtszám alatti érték az Imuran dózisának 50%-os csökkentését teheti szükségessé, 2500 alatti szám pedig a terápia 2-3 hétre való felfüggesztését eredményezheti. Természetesen ekkor a gyógyszer hatásának újrafelépülése ismét lassú folyamat.

Ezért szigorúan csak a szakorvos dönthet a kezelés felfüggesztése mellett, legyen az akár szteroid vagy Imuran terápia! A párhuzamosan szteroidot is szedő betegek fehérvérsejt száma jelentősen magasabb lehet /8000-12000/ a szteroid indukálta ún. leukofilia miatt. Az Imuran alkalmazása során relatíve gyakran megfigyelhető transzamináz enzimértékek emelkedése, mely néha kb. 3x-osa lehet a normálértéknek, rendszerint a gyógyszeradag csökkentésével visszafordítható.

Az Imuran terápia korai megszüntetése után a betegek 80 %-ában visszaesés következik be! A tünetek tartós javulása után tanácsos az Imuran adagjának csökkentése kis /pl. 25 mg-os/ dózisokban és nagyobb /1-2 éves/ időközönként /főként azon esetekben, ahol a fehérvérsejt vagy vérlemezkeszám illetve a transzamináz enzimek értéke tekintetében kóros irányú tendencia mutatkozik/. Legtöbb esetben azonban a sok éven át tartó Imuran terápia nem befolyásolja kedvezőtlenül a vérképet, illetve a májfunkciókat.

A kombinált immunoszuppresszív terápia javallatai:

- Minden elsődlegesen tüneti terápiára /pl. Mestinonra/ nem reagáló kórlefolyás esetén. /ún. „non-responderek" esetében/.

- Középsúlyos generalizált /több predilekciós izomterületre kiterjedő/ myastheniában a gyógyszer-rezisztencia vagy intolerancia kifejlődése esetén /azaz a Mestinon hatástalansága vagy súlyos kolinergiás mellékhatásai esetén/.

- Akut gyors progressziójú, krízisveszélyű myastheniában. (Thymoma gyanúja esetén ill. anélkül is.)

- Thymectomia és/vagy thymoma eltávolítását követően az állapotjavulás elmaradása esetén, függetlenül a szövettani eredménytől.

- Súlyos krónikus myastheniában balharis tüneti progresszió esetén. (Azaz a nyelés, rágás. légzés romlása esetén.) • Nem operálható vagy a műtétet elutasító páciensek esetén.

Monoterápia javallatai:

Kolinesztáráz gátló monoterápia: /pl. Mestinon/ az okuláris /szemtünetekre korlátozódó/ myastheniásoknál a leggyakoribb gyógymód. Másodlagosan generalizálódó /a betegség előrehaladása folyamán más izomcsoportokra is kiterjedő/ myastheniában a legtöbb esetben szükség van immunterápiás kombináció bevezetésére.

Szteroid monoterápia: csak okuláris myastheniában jön szóba, de évekig tartó kis dózisú szteroid monoterápia nem javasolható a várható súlyos mellékhatások miatt.

Imuran monoterápia: csak szteroidok abszolút ellenjavallata esetén indokolt. Mivel hatása lassan fejlődik ki. egyéb terápiák /plasmapheresis, immunoglobulin. Sandinunun/ vehetők igénybe állapotjavítás céljából a hatás kifejlődéséig. A tapasztalatok szerint a hatás­maximum elérésekor a tüneti gyógyszerek iránti igény jelentősen lecsökken, néha meg is szűnik.

A fentiekből kiderül részben az, hogy milyen változatosan gazdag a myasthenia gravis oki kezelési lehetősége, de remélhetőleg az is, hogy a lehetőségek közül a választás, a kombináció vagy az adott terápia megváltoztatása csak megfelelően jártas szakorvos illetve szakintézet bevonásával valósítható meg.

Szómagyarázat:

• myasthenia gravis /miaszténia grávisz/ - napszaki ingadozást mutató, kóros izomgyengeséggel és fáradékonysággal járó, pihenésre javuló izombetegség, mely érintheti a szemet és szemhéjat mozgató izmok, a mimikai izomzat, a nyelésben, rágásban, beszédben, nyelvmozgásokban, légzésben résztvevő izmok és a vázizomzat működését.

• okuláris miaszténia - szemtünetekre korlátozódó formakör, a miaszténiások kb. 15 %-óban nem generalizálódik /azaz nem terjed ki egyéb izomterületekre /.

• generalizált miaszténia - több, fent részletezett ún. predilekciós izomterületre kiterjedő miaszténia formakör.

• bulbaris tünetek - a nyúltvelői mozgató agyidegek által ellátott funkciók zavara.

• tüneti progresszió - a tünetek előrehaladása, rosszabbodásának folyamata.

• non-responder /lejtsd: non-reszponder/ - az adott beavatkozásra nem reagáló eset.

• terápiarezisztens - a gyógykezelésnek ellenálló, nem javuló betegség vagy beteg.

• monoterápia - egy gyógyszer vagy gyógymód önmagában való alkalmazása.

• thymectomia - csecsemőmirigy eltávolításával járó műtét.

• thymoma - thymusdaganat.

• plasmapheresis /közismert, de helytelen kiejtéssel plazmaferezis/ - kóros ellenanyagokat tartalmazó vérplazma részbeni „lecserélésének" módszere /angolul plasma-exchange az elterjedt neve/.

• immunoszuppresszív terápia - az immunrendszer gátlása gyógyszerek segítségével.

• acetilkolin receptor - az izmok véglemezein az ingerületátvivő anyag megkötését és az ingerület továbbítását szolgáló szerv.

• kolineszteráz enzim - az acetilkolin nevű ingerületátvivő anyag lebontását végző enzim, melynek gátlásával hatásukat kifejtő gyógyszerek, az ún. kolineszteráz-gátlók.

• kolineszteráz-gátlók, /pl. a Mestinon/ - leegyszerűsítve - azáltal javítják az ingerületátvitelt, és ezzel az izmok működését, hogy az acetilkolinból relatív túlkínálatot okoznak a véglemez acetilkolin-receptorain.

• kolinergiás mellékhatások - a Mestinon és egyéb kolineszteráz-gátló gyógyszerek mellékhatásai, pl. nyálzás, könnyezés, hasmenés, izomrángások és -görcsök stb.

• antitest-titer - a vérszérumban mért bizonyos ellenanyagok /pl. jelen esetben az acetilkolin­receptor ellen termelődő ellenanyag/ szintje.