Immunoszuppressz�v ther�pia (szteroid, cytosztatikus, immun-regul�ci�)

/�rta: dr. Forn�di L�szl� f�orvos/

Mint minden betegs�gnek, a myasthenia gravisnak is van t�neti /azaz a megl�v� t�neteket enyh�t�, cs�kkent�/ �s oki /azaz a betegs�g kiv�lt� ok�nak megsz�ntet�s�re ir�nyul�/ gy�gym�dja.

A myasthenia gravis t�netei�rt olyan k�ros immunrendszeri folyamatok okolhat�k, melyek a har�ntcs�kolt izmok v�glemezein l�v� inger�letk�zvet�t� anyagok receptorait k�ros�tj�k. konkr�tan a myasthenia leggyakoribb form�j�ban autoagressz�v /�nk�ros�t�/ saj�t ellenanyagok /�n. autoantitestek/ form�j�ban. Az esetek kb. 10-20 %-�ban nem lehet kimutatni k�ros mennyis�ben ilyen ellenanyagokat, a kutat�k szerint ilyenkor egy�b immunol�giai �gensek okozhatj�k az izmok k�rosod�s�t ill. gyeng�lt m�k�d�s�t.  �jabb kutat�sok szerint az autoantig�n /azaz a v�glemez megt�madott r�sze/ sem ugyanaz a fenteml�tett, �n. „szeronegat�v" /„ellenanyaghi�nyos"/ esetben. Term�szetes h�t. hogy a k�ros immunfolyamatokat valamilyen m�don g�tolnunk kell, hogy a betegs�g t�neteit v�glegesen vagy �tmenetileg visszaszor�thassuk. Ezeket a m�dszereket nevezz�k �n. immunoszuppressz�v ter�pi�knak.

K�tf�le lehets�ges m�d van a szervezet �nmaga ellen ir�nyul� /�n. autoimmun/ folyamatainak akad�lyoz�s�ra. Az egyik m�g k�s�rleti st�diumban van, de ez sz�m�t modern �s a szervezetet kev�sb� ig�nybevev� m�dszernek. Nevezetesen az autoimmun v�laszk�ptelens�g el�r�s�re ir�nyul� m�dszerek arra t�rekszenek, hogy az immunrendszer ne tudjon egy hib�s inform�ci� alapj�n saj�t gazdaszervezet�nek alkot�elemei ellen t�madni /azaz k�ros immunv�lasszal reag�lni/. E m�dszerek specifikusabbak, azaz nem g�tolj�k eg�sz�ben az immunrendszer v�dekez� funkci�j�t.

Az �n. immunoszupressz�v m�dszerek a teljes immunv�dekez�st /a k�rosat �s nem k�rosat egyar�nt g�tolj�k.

Nemzetk�zileg, elfogadott ter�pi�s protokoll alapj�n a napjainkban myasthenia gravisban alkalmazott oki ter�pi�knak a thymectomia /azaz a csecsem�mirigy m�t�ti elt�vol�t�sa/ �s az immunoszuppressz�v ter�pi�k tekinthet�k.

A thymectomia maga is az immunrendszer k�ros reakci�inak g�tl�s�t c�lozza meg. A rendesen kamaszkorban visszafejl�d�, myastheni�ban  azonban tov�bbra is akt�van m�k�d� csecsem�mirigy bizonyos nyiroksejtjei felel�sek azoknak az ellenanyagoknak a termel�d�s��rt, melyek a betegs�get okozz�k. Min�l fiatalabb korban �s min�l r�videbb betegs�gfenn�ll�s ut�n t�rt�nik a m�t�t, tapasztalataink szerint ann�l nagyobb az es�ly a m�t�t ut�ni teljes gy�gyul�sra. (Fiatal n�kn�l a gy�gyul�si ar�ny m�g nagyobb, mint f�rfiakn�l.) Hosszabb betegs�gfenn�ll�sn�l –ugyan egy�nileg v�ltoz� m�rt�kben- a k�rosod�sok maradand�k, a k�ros immunrendszeri folyamatok m�r nem, vagy nem teljesen ford�that�k vissza. Hogy az immunfolyamatok enn�l sokkal bonyolultabbak, bizony�tj�k azok az esetek, akikn�l a „k�s�i” m�t�t is hat�kony volt, illetve azok, akikn�l a „korai” m�t�t sem hozta meg a v�rt gy�gyul�st vagy l�nyeges t�neti javul�st. N�luk a k�ros immunfolyamatokat egy�b m�don, immunoszupressz�v gy�gyszerekkel is g�tolni kellett. Id�sebb korban vagy a m�t�t elv�gz�s�nek akad�lya eset�n a thymus ther�pi�s c�l� destrukt�v r�ntgen besug�rz�sa v�gezhet�.

Az immunoszupressz�v m�dszerek felsorol�sszer�en a k�vetkez�k:

1.      A kortikoszteroid (mell�kvesek�reghormon) ter�pia: Prednisolon, Metylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol, Metypred, stb), Fluorometylprednisolon (Oradexon).

2.      Az �n. „val�di” immunoszupressz�v ter�pia (melyet az onkol�gi�ban daganatellenes, �n. citosztatikus szerekk�nt alkalmaznak.)Ezek k�z�l legelterjedtebb, legkevesebb �s legelviselhet�bb mell�khat�sai miatt az Imuran (Azathioprin). A ter�piarezisztens (azaz az addigi kezel�sre nem reag�l�) esetekben Sandimmun (Cyclosporin A) vagy Cyclophosphamid alkalmazhat�.

K�l�n t�rgyal�st ig�nyel a plasmapheresis, mely a k�ros immunfolyamatot csup�n �tmenetileg g�tolja az�ltal, hogy a k�ros ellenanyagokat tartalmaz� v�rplazma jelent�s r�sz�t elt�vol�tja a myastheni�s v�r�b�l egy centrifuga seg�ts�g�vel. A legt�bb esetben 2-3 h�ten bel�l az �jratermel�d� ellenanyagok miatt visszaes�s k�vetkezhet be. Megfigyel�s�nk szerint azonban enn�l j�val hosszabb id�tartamra –h�napokra, n�ha �vekre- is j�t�kony hat�s� lehet a pheresis. Ennek oka val�sz�n�leg az immunrendszer �thangol�d�sa. Egy�bk�nt is megfigyelhet� egyes betegekn�l az, hogy egy s�lyos myastheni�s kr�zis�llapotot �s annak plasmapheresis kezel�s�t k�vet�en – ak�r k�vette thymectomia, ak�r nem - sok�ves t�netmentess�g, s�t gy�gyszermentess�g k�vetkezik be. V�ratlanul azonban sok, n�ha 10-15 �v �s n�kn�l 2-3 gyermek sz�let�se ut�n �jabb, esetenk�nt s�lyos myastheni�s visszaes�s l�p fel, melynek kiv�lt� oka n�ha ki sem der�thet�. Ilyen esetekben a plasmapheresis ism�t seg�thet. A plasmapheresis a myastheni�s kr�zis�llapotok kezel�s�re a legalkalmasabb, leggyorsabban hat� m�dszer, azonban felt�tlen�l t�rs�tani kell immunoszupressz�v gy�gyszerekkel a visszaes�s elker�l�s�re. Abban az esetben pedig, ha a beteg nem reag�l a plasmapheresisre, akkor kombin�lt immunoszupressz�v ter�pia (Imuran �s Medrol kombin�ci�j�nak) halad�ktalan megkezd�se sz�ks�ges. A plasmapheresis kezel�s alternat�v�jak�nt myastheni�s kr�zis�llapotban intrav�n�s immunoglobin (tiszt�tott emberi immunoglobin G k�sz�tm�ny) eml�thet�, azonban k�lts�gess�ge miatt csak plasmapheresis ellenjavallata eset�n illetve ter�piarezisztens esetekben alkalmazzuk.

Amennyiben a fenti gy�gym�dok cs�d�t mondanak, n�h�ny, napjainkban m�r ritk�n v�gzett beavatkoz�s k�vetkezhet. A mellkasi f� nyirok�rt�rzs dr�nez�se (ductus throracicus drainage), ant�thymocyta illetve antilyphocyta (thymussejtellenes, nyiroksejtellenes) globulin, eg�sztest r�ntgenbesug�rz�s, l�pelt�vol�t�s szerencs�re ma m�r elv�tve v�lik sz�ks�gess�.

Az immunoszupressz�v ter�pi�k r�szletesebb t�rgyal�st �rdemelnek, mert a b�zisgy�gyszereket (Mestinon, Mytelase, Stigmosan, Nivalin) lesz�m�tva a Myasthenia H�rmond� olvas�i ezekkel tal�lkoznak a legt�bbet kezel�s�k sor�n.

Myasthenia gravisban a kortikoszteroidok monoter�piak�nt, azaz �nmagukban, valamint kolineszter�z g�tl�val (pl.: Mestinonnal) �s/vagy Azathioprinnal (Imurannal) kombin�lva alkalmazhat�k. K�nyszer� monoter�pia konkr�tan a kolineszter�z g�tl� gy�gyszerek, pl.: a Mestinon hat�stalans�ga vagy mell�khat�sainak elviselhetetlens�ge miatt fordul el�. Egy�bk�nt (mivel a kortikoszteroid /r�viden szteroid/ ter�pia felf�ggeszt�se ut�ni visszaes�s rizik�ja nagy) hosszantart� monoter�piak�nt csak kiv�teles esetekben (pl.: Imuran allergia vagy toler�lhatatlans�g eset�n, illetve az �n. Ocul�ris myastheni�ban) alkalmazzuk. Az Imurannal val� korai kombin�ci�nak sz�mos el�nye van! A szteroid ter�pia id�tartam�nak �s a nagy szteroid d�zisok hossz� ideig val� fenntart�s�nak sz�ks�gess�ge az Imurannal val� kombin�ci� r�v�n cs�kken. Ez�ltal a szteroidok tart�s alkalmaz�sa sor�n fell�p� sz�mtalan s�lyos mell�khat�s elker�lhet�. Emellett megfigyelhet�, hogy az Imuran-Medrol kombin�ci� sor�n kevesebb az �n. non-responder (aki nem reag�l a kezel�sre), mint b�rmelyik komponens monoter�pia sor�n. A legfontosabb el�ny azonban az,  hogy a szteroidok 2-3 h�t ut�n bek�vetkez� hat�sa �thidalja azt a minimum 2, maximum 12 h�napos id�szakot, am�g az Imuran immunoszupressz�v hat�sa megmutatkozik, illetve kiteljesedik.

Felt�telek �s szab�lyok

1.      Minden tart�s sziszt�m�s kortikoszteroid �s immunoszupressz�v (jelen esetben Imuran) ter�pia el�tt az ellenjavallatok �s egy�b gy�gyszerekkel val� k�lcs�nhat�sokat figyelembe kell venni! Szteroid ter�pia eset�n tuberculosis, gyomorfek�ly, cukorbetegs�g, csontritkul�s. Imuran eset�ben pedig a m�j �s v�rk�pz�szervi betegs�gek kapnak nagy jelent�s�get a k�rel�zm�nyben, hogy csak a legfontosabbakat eml�ts�k.

2.      A szteroid ter�pi�ra val� be�ll�t�snak k�rh�zi k�r�lm�nyek k�zt kell megt�rt�nnie, mivel a 4. �s 12. kezel�si napok k�zti id�szakban myastheni�s �llapotrosszabbod�ssal kell sz�molni. A ter�pia pozit�v hat�sa legkor�bban 2-3 h�t ut�n v�rhat� (kb. a 32mg-os Medrol adag el�r�se ut�n.)

3.      A ter�pia megkezd�se el�tt v�r �s vizeletvizsg�lat, mellkasr�ntgen, megfelel� k�rel�zm�ny eset�n gyomort�kr�z�s, v�rcukorterhel�s illetve alvad�si vizsg�lat v�gzend�.

4.      A szteroid ter�pia miatt az els� h�napban legal�bb 1-2 hetente, k�s�bbiekben havonta legal�bb egy alkalommal teljes v�rk�p, v�rcukor �s elektrolit (n�trium �s k�lium) vizsg�lat sz�ks�ges. Imuran ter�pia hasonl� id�tartamonk�nt a teljes v�rk�p (+ v�rlemezkesz�m) mellett serum-bilirubin �s m�jenzimek (SGOT, SGPT, gammaGT) ellen�rz�s�t teszi sz�ks�gess�.

5.      Stresszvesz�lynek kitett p�ciensek gyomorv�delmet ig�nyelnek. /Antag�l, savk�t�k, mint pl. Nilacid, Tisacid stb. �s �n. H2 receptorblokkol�k, mint Ulceran �s t�rsai/ .

6.      A fenntart� adag el�r�s�nek id�z�t�s�t �s a fenntart� adag d�zis�t a beteg �llapot�nak stabilit�sa hat�rozza meg. A d�zist egy�nileg olyan alacsonyra kell be�ll�tani, amilyenre csak lehet �s altern�lva /azaz minden 2. napon egy�nileg 8-32 mg/ kell adagolnunk.

7.      Tart�s ter�pia csak �vatos, fokozatos cs�kkent�ssel fejezhet� be.

Adagol�s

A szteroidok 3 k�l�nb�z� s�ma szerint adagolhat�k:

1. Magas kezd�d�zissal /1 mg tests�ly-kilogrammonk�nt, azaz kb. 64-100 mg m�sodnaponta/ �s fokozatos cs�kkent�ssel a fenntart� adagra az �llapot javul�sa �s annak stabiliz�l�d�sa ut�n. (E s�ma a myastheni�s kr�zis�llapotban g�pi l�legeztet�s sor�n v�gezhet� biztons�ggal.)

2. Alacsony kezd�d�zissal /8-16 mg m�sodnaponta/, hetente n�velve a d�zist 8-16 mg-mal az 1 mg/tskg adag el�r�s�ig, v�g�l fokozatos cs�kkent�s a fenntart� adagra. Mindenf�le vari�ci� megengedhet� a napi kezd� adag �s a fokozatos d�zisn�vel�s tekintet�ben, a p�ciens egy�ni t�r�k�pess�ge �s �llapota f�ggv�ny�ben.

3. Nagyd�zis� szteroid ter�pia: naponta 1000-2000 mg inf�zi�ban 3 vagy 5 egym�s ut�ni napon, vagy altern�lva m�sodnaponta. Myastheni�s kr�zisekben a plasmapheresis �s immunoglobulin kezel�s alternat�v�ja az �n. szteroid pulzus vagy m�sn�ven megad�zis� szteroid ter�pia. A plasmapheresissel altern�lva kombin�lhat� a megad�zis� szteroid vagy az immunoglobulin ter�pia az immunoszuppresszi�ra /Imuran-ra, Sandimmun-ra, Cyclophosphamid-ra/ nem reag�l� vagy ellenjavallat miatt azzal nem kezelhet� esetekben.

Az Imurannal val� kombin�ci� sor�n egy �v eltelt�vel a stabil, enyhe t�netekkel jellemezhet� �llapot �s /amennyiben a vizsg�lat rendelkez�sre �ll/ a lecs�kkent sz�rum antitest-titer /acetilkolin­receptor-ellenes antitest mennyis�ge/ teszi lehet�v� a kortikoszteroid ter�pia befejez�s�t �s a p�ciensek t�bbs�g�ben az Imuran monoter�pia folytat�s�t.

Az aj�nlott napi Imuran d�zis 1,5-3 mg/tskg-onk�nt !azaz �tlagosan 100-150 mg/, melyet a gyomor-b�l traktusra gyakorolt mell�khat�sok /h�nyinger, h�ny�s/ eset�n napi 3x1 bev�telre el lehet osztani, a gy�gyszert �tkez�s ut�n bev�ve.

Az Imuran hat�konys�g�nak ellen�rz�s�re aj�nlhat� a feh�rv�rsejtsz�m k�bmillim�terenk�nt 3500-4000-on val� fenntart�sa, megfigyel�sek szerint a d�zis ekkor hat�kony. A v�rk�pben k�bmillim�terenk�nt 3500-as feh�rv�rsejtsz�m alatti �rt�k az Imuran d�zis�nak 50%-os cs�kkent�s�t teheti sz�ks�gess�, 2500 alatti sz�m pedig a ter�pia 2-3 h�tre val� felf�ggeszt�s�t eredm�nyezheti. Term�szetesen ekkor a gy�gyszer hat�s�nak �jrafel�p�l�se ism�t lass� folyamat.

Ez�rt szigor�an csak a szakorvos d�nthet a kezel�s felf�ggeszt�se mellett, legyen az ak�r szteroid vagy Imuran ter�pia! A p�rhuzamosan szteroidot is szed� betegek feh�rv�rsejt sz�ma jelent�sen magasabb lehet /8000-12000/ a szteroid induk�lta �n. leukofilia miatt. Az Imuran alkalmaz�sa sor�n relat�ve gyakran megfigyelhet� transzamin�z enzim�rt�kek emelked�se, mely n�ha kb. 3x-osa lehet a norm�l�rt�knek, rendszerint a gy�gyszeradag cs�kkent�s�vel visszaford�that�.

Az Imuran ter�pia korai megsz�ntet�se ut�n a betegek 80 %-�ban visszaes�s k�vetkezik be! A t�netek tart�s javul�sa ut�n tan�csos az Imuran adagj�nak cs�kkent�se kis /pl. 25 mg-os/ d�zisokban �s nagyobb /1-2 �ves/ id�k�z�nk�nt /f�k�nt azon esetekben, ahol a feh�rv�rsejt vagy v�rlemezkesz�m illetve a transzamin�z enzimek �rt�ke tekintet�ben k�ros ir�ny� tendencia mutatkozik/. Legt�bb esetben azonban a sok �ven �t tart� Imuran ter�pia nem befoly�solja kedvez�tlen�l a v�rk�pet, illetve a m�jfunkci�kat.

A kombin�lt immunoszuppressz�v ter�pia javallatai:

- Minden els�dlegesen t�neti ter�pi�ra /pl. Mestinonra/ nem reag�l� k�rlefoly�s eset�n. /�n. „non-responderek" eset�ben/.

- K�z�ps�lyos generaliz�lt /t�bb predilekci�s izomter�letre kiterjed�/ myastheni�ban a gy�gyszer-rezisztencia vagy intolerancia kifejl�d�se eset�n /azaz a Mestinon hat�stalans�ga vagy s�lyos kolinergi�s mell�khat�sai eset�n/.

- Akut gyors progresszi�j�, kr�zisvesz�ly� myastheni�ban. (Thymoma gyan�ja eset�n ill. an�lk�l is.)

- Thymectomia �s/vagy thymoma elt�vol�t�s�t k�vet�en az �llapotjavul�s elmarad�sa eset�n, f�ggetlen�l a sz�vettani eredm�nyt�l.

- S�lyos kr�nikus myastheni�ban balharis t�neti progresszi� eset�n. (Azaz a nyel�s, r�g�s. l�gz�s roml�sa eset�n.) • Nem oper�lhat� vagy a m�t�tet elutas�t� p�ciensek eset�n.

Monoter�pia javallatai:

Kolineszt�r�z g�tl� monoter�pia: /pl. Mestinon/ az okul�ris /szemt�netekre korl�toz�d�/ myastheni�sokn�l a leggyakoribb gy�gym�d. M�sodlagosan generaliz�l�d� /a betegs�g el�rehalad�sa folyam�n m�s izomcsoportokra is kiterjed�/ myastheni�ban a legt�bb esetben sz�ks�g van immunter�pi�s kombin�ci� bevezet�s�re.

Szteroid monoter�pia: csak okul�ris myastheni�ban j�n sz�ba, de �vekig tart� kis d�zis� szteroid monoter�pia nem javasolhat� a v�rhat� s�lyos mell�khat�sok miatt.

Imuran monoter�pia: csak szteroidok abszol�t ellenjavallata eset�n indokolt. Mivel hat�sa lassan fejl�dik ki. egy�b ter�pi�k /plasmapheresis, immunoglobulin. Sandinunun/ vehet�k ig�nybe �llapotjav�t�s c�lj�b�l a hat�s kifejl�d�s�ig. A tapasztalatok szerint a hat�s­maximum el�r�sekor a t�neti gy�gyszerek ir�nti ig�ny jelent�sen lecs�kken, n�ha meg is sz�nik.

A fentiekb�l kider�l r�szben az, hogy milyen v�ltozatosan gazdag a myasthenia gravis oki kezel�si lehet�s�ge, de rem�lhet�leg az is, hogy a lehet�s�gek k�z�l a v�laszt�s, a kombin�ci� vagy az adott ter�pia megv�ltoztat�sa csak megfelel�en j�rtas szakorvos illetve szakint�zet bevon�s�val val�s�that� meg.

Sz�magyar�zat:

• myasthenia gravis /miaszt�nia gr�visz/ - napszaki ingadoz�st mutat�, k�ros izomgyenges�ggel �s f�rad�konys�ggal j�r�, pihen�sre javul� izombetegs�g, mely �rintheti a szemet �s szemh�jat mozgat� izmok, a mimikai izomzat, a nyel�sben, r�g�sban, besz�dben, nyelvmozg�sokban, l�gz�sben r�sztvev� izmok �s a v�zizomzat m�k�d�s�t.

• okul�ris miaszt�nia - szemt�netekre korl�toz�d� formak�r, a miaszt�ni�sok kb. 15 %-�ban nem generaliz�l�dik /azaz nem terjed ki egy�b izomter�letekre /.

• generaliz�lt miaszt�nia - t�bb, fent r�szletezett �n. predilekci�s izomter�letre kiterjed� miaszt�nia formak�r.

• bulbaris t�netek - a ny�ltvel�i mozgat� agyidegek �ltal ell�tott funkci�k zavara.

• t�neti progresszi� - a t�netek el�rehalad�sa, rosszabbod�s�nak folyamata.

• non-responder /lejtsd: non-reszponder/ - az adott beavatkoz�sra nem reag�l� eset.

• ter�piarezisztens - a gy�gykezel�snek ellen�ll�, nem javul� betegs�g vagy beteg.

• monoter�pia - egy gy�gyszer vagy gy�gym�d �nmag�ban val� alkalmaz�sa.

• thymectomia - csecsem�mirigy elt�vol�t�s�val j�r� m�t�t.

• thymoma - thymusdaganat.

• plasmapheresis /k�zismert, de helytelen kiejt�ssel plazmaferezis/ - k�ros ellenanyagokat tartalmaz� v�rplazma r�szbeni „lecser�l�s�nek" m�dszere /angolul plasma-exchange az elterjedt neve/.

• immunoszuppressz�v ter�pia - az immunrendszer g�tl�sa gy�gyszerek seg�ts�g�vel.

• acetilkolin receptor - az izmok v�glemezein az inger�let�tviv� anyag megk�t�s�t �s az inger�let tov�bb�t�s�t szolg�l� szerv.

• kolineszter�z enzim - az acetilkolin nev� inger�let�tviv� anyag lebont�s�t v�gz� enzim, melynek g�tl�s�val hat�sukat kifejt� gy�gyszerek, az �n. kolineszter�z-g�tl�k.

• kolineszter�z-g�tl�k, /pl. a Mestinon/ - leegyszer�s�tve - az�ltal jav�tj�k az inger�let�tvitelt, �s ezzel az izmok m�k�d�s�t, hogy az acetilkolinb�l relat�v t�lk�n�latot okoznak a v�glemez acetilkolin-receptorain.

• kolinergi�s mell�khat�sok - a Mestinon �s egy�b kolineszter�z-g�tl� gy�gyszerek mell�khat�sai, pl. ny�lz�s, k�nnyez�s, hasmen�s, izomr�ng�sok �s -g�rcs�k stb.

• antitest-titer - a v�rsz�rumban m�rt bizonyos ellenanyagok /pl. jelen esetben az acetilkolin­receptor ellen termel�d� ellenanyag/ szintje.